البروستاجلاندين Prostaglandins

[سلطان حكمي]

بسم الله الرحمن الرحيم

البروستاجلاندين

Prostaglandins

لقد شاع في الآونة الأخيرة الحديث عن البروستاجلاندين سواءً من قبل الصيادلة أو الأطباء وتكررت الأسئلة من قبل المرضى عن ماهية هذه الطائفة من الأدوية ورغبة منا في إيضاح ماهية هذه المواد رأينا أن نكتب هذا الموجز والمختصر والذي سيعطي فكرة شاملة عن هذه الطائفة من المواد وذلك لأهميتها في شتى مجالات الطب وإيماناً منا بأن هذه المركبات ستلعب دوراً مهماً في أسلوب العلاج وخاصة في السنوات القادمة .
يمكن وصف مركب البروستاجلاندين بأنه أحد مشتقات الحامض الدهني الذي يتكون من عشرين ذرة كربون المسمى بحمض أراكيدونيك . وحالياً فقد تم التعرف على العديد من مركبات البروستاجلاندين . ويرمز لمركب البروستاجلاندين عادة بالرمز PG .
النظام المتبع في تسمية البروستاجلاندين :
يتم عادة تسمية البروستاجلاندين حسب التركيب الكيميائي والنظام المتفق عليه عالمياً في تسمية هذه المركبات هي نظام الحروف الأبجديةalphabetical system حيث يتم إضافة أحد الحروف الأبجدية من حرف A إلى حرف I إلى الرمز PG حسب نوع المركب . وهذه الحروف تمثل الإستبدالات المختلفة للمجموعات الكيميائية على سلسلة الحامض الدهني الأساسي مثل مجموعة الهيدروكسيل hydroxyl group أو مجموعة الكيتايلketyl group أو المستبدلات الغير مشبعة unsaturated substitution ومن ثم يضاف رقم عددي في الأسفل sub إلى جانب رمز البروستاجلاندين وهذا الرقم إما أن يكون 1 أو 2 أو 3 وتدل هذه الأرقام على عدد الروابط الثنائية في السلسلة الدهنية . وعلى هذا الأساس فإن المركبPGE1 يحتوي على رابطة ثنائية واحدة في
سلسلته الدهنية وهكذا . وأخيراً الرمز ( α ) ألفا alpha أو الرمز بيتا (β)beta يدل على شكل المركب في الفراغ stereospecificity فمركب ألفا بروستاجلاندين هو المماكب natural isomer المتواجد طبيعياً بينما مركب البيتا بروستاجلاندين هو المماكب المخلق أو المصنع (المشيد) في المعاملsynthetic isomer وعلى هذا الأساس يمكن التفريق بين مركب الـ PGA و PGD والـ PGF على حسب نوع الإستبدال الكيمائي والذي يحدد بدوره نوع التأثير الدوائي لكل مركب منها . (انظر شكل رقم 1 و 2) .

وتبحث هيئة الأغذية والأدوية الأمريكية FDA حالياً عن مدى جدوى استعمال بعض مشتقات البروستاجلاندين في علاج قرحة المعدة والإثنى عشر . بالإضافة إلى ذلك فإن البروستاجلاندينات التي يفرزها الجسم تلعب دوراً حيوياً مهماً كما أن لها تأثيرات متنوعة وواسعة الانتشار في جسم الإنسان . من أجل ذلك فإنه من المحتمل أن نسمع الكثير والكثير عن أدوية البروستاجلاندين في السنوات القليلة القادمة .

قصة إكتشاف البروستاجلاندين :
يرجع تاريخ إستعمال مركب البروستاجلاندين كعلاج إلى العصور القديمة. حيث استعمل الصينيون مركب البروستاجلاندين عن طريق الفم لعلاج قرحة المعدة والإثنى عشر على هيئة السائل المنوي للإنسان human semen (والذي يحتوي على البروستاجلاندين) . أما هنود أمريكا الشمالية فلقد استعملوا البروستاجلاندين لإحداث الولادة في الحوامل اللاتي طالت مدة حملهن أكثر من المعتاد وذلك بتعاطي السائل المنوي عن طريق الفم . أما التاريخ المعاصر للبروستاجلاندين فقد بدأ بأبحاث العالمين كيرزروك Kurzrok أخصائي أمراض النساء وليب Leib أخصائي علم الأدوية والذي يعزى إليهما اكتشاف تأثيرات البروستاجلاندين .
ففي سنة 1933م عندما كانا يبحثان عن السبب في قدرة السائل المنوي في إخصاب بعض النساء دون الأخريات اللاتي لا يمكن إخصابهن عند استخدام السائل المنوي ، وجدا أن بعض الأرحام uteri تستجيب بانقباض contraction بينما تستجيب بعض الأرحام الأخرى باسترخاء relaxation عضلاتها الملساء smooth muscle كما لاحظا نفس الظاهرة في مختبر الأبحاث عند وضع السائل المنوي على أنسجة الرحم المعزولة . وقد عللا هذه الظاهرة في استجابة الرحم للسائل المنوي بالانقباض أو بالاسترخاء على حسب مصدر السائل المنوي.
ولقد لاحظ العالمان جولدبلات Goldblatt وفون أولر Von Euler حدوث انخفاض في ضغط الدم عند حقن السائل المنوي في حيوانات التجارب. وفي سنة 1935م ابتكر العالم فون أولر المصطلح بروستاجلاندين لوصف المادة الفعالة في السائل المنوي لإعتقاده – في ذلك الوقت – أنها تفرز من غدة البروستاتا prostate gland (وبعده بعدة سنوات إكتشف أن البروستاجلاندين تفرز من الحويصلات المنوية seminal vesicles وليس من غدة البروستاتا) .
وبعد الحرب العالمية الثانية تم فصل الشكل البلوري crystalline form لأحد مركبات البروستاجلاندين وهذا أدى بدوره إلى البحث عن الصيغة التركيبية الفعلية exact structure للبروستاجلاندين وكذلك البحث بالتفصيل عن العلاقة بين فعالية المركب وصيغته الكيميائية structure activity relationship (SAR) . وبحلول عام 1966م توصل علماء الكيمياء إلى معرفة الشكل الفعلي (في الفراغ بالأبعاد الثلاثية) لمركب البروستاجلاندينcorrect configuration ومنذ ذلك الوقت تعددت الأبحاث في اكتشاف الأهمية الإكلينيكية المختلفة للبروستاجلاندين . فبجانب كون البروستاجلاندين له تأثير مخفض لضغط الدم وبعض التأثيرات على قدرة الإخصاب وجد العلماء أن هذه المركبات تستطيع أيضاً أن تحدث ارتخاءً في عضلات القصبة الهوائية المعزولة مما أدى إلى اعتقاد العلماء في أن البروستاجلاندين قد يكون ذو فائدة علاجية في علاج الأزمات الربوية asthmatic attacks ولسوء الحظ فإن هذا الاعتقاد لم يؤدي إلى أي استخدام طبي لعلاج الربو . ولكن الاتجاه الحديث في الأبحاث على الإستخدامات العلاجية المختلفة للبروستاجلاندين أدى إلى نتائج مثمرة في المجالات الطبية الأخرى .
وفي سنة 1967م إكتشف أحد العلماء في مختبرات أبحاث شركة أبجون Upjohn أن مجموعة البروستاجلاندين فئة (E) يمكن أن تثبط إفراز الحامض المعدي gastric acid في الكلاب وهذا يعني أن هذه المركبات الحيوية لها فعالية علاجية في إلتئام ومنع حدوث تقرحات المعدة والأثنى عشر . ونتيجة للأبحاث المستمرة في مختبرات شركة أبجون وجدوا أن البروستاجلاندين فئة PGE1 يمكن أن تثبط تجمع الصفائح الدموية platelet aggregationوهذه الخاصية لها فوائد علاجية هامة في منع حدوث الجلطات الدموية thromboses .
إن البداية في تشييد مماثلات analogs البروستاجلاندين كانت لها الأهمية الكبرى في التطوير النهائي للإستخدامات العلاجية لمركبات البروستاجلاندين حيث أن نصف العمر الحيوي half-life لمركب البروستاجلاندين المفرزة طبيعياً في الجسم قصير جداً وذلك نتيجة لتكسر المركب خلال دقائق معدودة من إفرازه . بينما نصف العمر الحيوي لمركبات البروستاجلاندين المشيدة في معامل تشييد الدواء يتراوح ما بين 2-4 ساعات .
كما تم إبتكار الطرق التحليلية لتحليل مركبات البروستاجلاندين المفرزة طبيعياً في جسم الإنسان وبدأ الباحثون في حل ألغاز الدور التي تلعبه مركبات البروستاجلاندين في سلسلة التداخلات المعقدة التي تكون التفاعل الإلتهابي inflammatory reaction والتي تشمل بعض المواد مثل مركبات الإيكوسانويد eicosanoids ومركبات الليكوتراين leukotrienes ومركبات الثرومبوكسان thromboxanes وهذه الأبحاث أدت بالتالي إلى تكثيف البحث في الفوائد العلاجية لمركبات البروستاجلاندين .

تصنيع مركبات البروستاجلاندين في جسم الإنسان :
تكون نقطة البداية المعتادة في تصنيع مركبات البروستاجلاندين هو حامض اللينولينيك linolenic acid وهو عادة ما يستخلص من الغذاء . وهذا الحامض يتحول بدوره إلى حامض الأراكيدونيك arachidonic acid (ويحصل جسم الإنسان على هذا الحامض من اللحوم أيضاً) ، وهذا الحامض عندئذ يبدأ في تفاعلات حمض الأراكيدونيك المتعاقبة . arachidonic acid cascade أنظر الشكل رقم (3) .

ففي الأحوال العادية نجد أن حمض الأراكيدونيك يكون محجوزاً داخل الخلية كأحد مكونات المركبات الدهنية الفسفورية phospholipids لغشاء الخليةcell membrane أو أنه يكون متواجداً على هيئة إستر ester والذي يتحد مع بعض الدهون المعقدة التركيب من خلال الرابطة الإستيرية ester linkage . ولكن تحت ظروف إجهادية معينة specific stresses نجد أن حمض الأراكيدونيك يتحرر تحت تأثير إنزيم الفسفوليبيز Phospho lipaseوهذا الحامض المتحرر يتحول إلى مركبات وسطية أولية intermediate precursors تحت تأثير إنزيم الأوكسي جينيز الحلقي cyclooxygenaseوالتي سوف تتحول بالتالي إلى العديد من مركبات البروستاجلاندين الفعالة . يمكن تثبيط فعالية إنزيم الأوكسي جينيز الحلقي بواسطة استخدام الأسبرين أو مضادات الالتهاب الغير إستيرديدية . non-steroidal anti inflammatory drug (NSAIDs)
وأول مركبات البروستاجلاندين التي تتكون هي PGG2 & PGH2 والتي تكون عادة غير ثابتة كيمائياً مما يؤدي إلى تحولها بسرعة إلى مركبات بروستاجلاندينية أخرى وأحد هذه المركبات الناتجة هي PG1I2 (أو مركب البروستاسيكلين prostacycline ) وقد ينتج من التفاعل على حسب نوع الأنزيم الداخل مركبات أخرى مثل PGD أو PGE أو الـ PGF أو الثرومبوكسين thromboxane .
وهناك طريق آخر محتمل لتفاعل حمض الأراكيدونيك والذي عن طريقه يتحول هذا الحامض إلى مركبات اللوكوتراين leukotrienes تحت تأثير إنزيم الليبوأوكسي جنيبز lipooxygenase والتي تم التعرف عليها حديثاً . ومركبات الليوكوتراين تعرف باسم المواد البطيئة الباعثة أو المسببة لتفاعلات الحساسية .

slow reacting substances of anaphylaxis.

والتي تلعب دور المفتاح في تفاعلات الحساسية allergic reaction وإلتهاب المفاصل arthritis .
وهذه الطرق المختلفة لتفاعلات حامض الأراكيدونيك لها الأهمية الإكلينيكية في توقع إمكانية حدوث التداخلات الدوائية فعلى سبيل المثال نجد أن مركبات الكورتيكوستيرويد corticosteroid تُغلق تأثير إنزيم الفسفوليبيز phospholipase في تحرير حمض الأراكيدونيك من المركبات الدهنية الفسفوريةphospholipids بينما الأدوية المضادة للإلتهاب الغير ستيرويدية (NSAIDs) وكذلك الأسبرين يمنعان من كفاءة وقدرة إنزيم الأوكسي جينيز الحلقي في تحويل حمض الأراشيدونيك إلى مركبات البروستاجلاندين .
وعملية إغلاق تأثير إنزيم الأوكسي جينيز الحلقي يعتبر مفيداً في كثير من الحالات وعلى أي حال فإن مثل هذا التأثير لا يعتبر مفيداً في حالة إغلاق التأثير الوقائي لمركبات البروستاجلاندين (كما هو الحال في الجهاز الهضمي) حيث أن مثل هذا الإغلاق لتأثير إنزيم الأوكسي جنييز الحلقي قد يؤدي إلى حدوث تلف في أنسجة الجهاز الهضمي وهذا ما يحدث بالفعل نتيجة إستخدام الأسبرين أو مضادات الإلتهاب الغير ستيرويدية لفترة طويلة والتي ينتج عنها حدوث تقرحات في المعدة والإنثى عشر .
وفي كل الأوقات فإن الجسم يصنع كميات ضئيلة من مركبات البروستاجلاندين ولكن حوالي 90% منها تتكسر بسرعة أثناء مرورها في الرئتين. ويمكن الحد من عملية تكسير مركبات البروستاجلاندين بعمل إستبدالات substitutions معينة (تغيير مواقع المجاميع الفعالة) في جزيء البروستاجلاندين. فمثلاً بوضع مجموعة الميثيل (CH3) في ذرة الكربون رقم 15 أو 16 في سلسلة الحامض الدهني (انظر الشكل رقم 1) أمكن زيادة نصف العمر الحيوي لمركبات البروستاجلاندين من بضع دقائق إلى ساعتين أو أكثر . كما أمكن تحضير العديد من مركبات البروستاجلاندين التي تمتص عن طريق الجهاز الهضمي عند تعاطيها بالفم . ولقد أدت هذه النتائج إلى تركيز جهود الباحثين في عمل إستبدالات مختلفة للمجاميع الفعالة في جزيء البروستاجلاندين ودراسة التأثيرات الطبية الناتجة عنها وهو ما يعرف بالعلاقة مابين البنية الهيكلية للمركب والتأثير الحيوي الناتج عنهاstructure activity relationship (SAR).
الأهمية الطبية لمركبات البروستاجلاندين :
تعتبر قرحة المعدة والإثنى عشر هي من أول دواعي إستعمال مركبات البروستاجلاندين . ونظراً للتأثيرات العديدة لمركبات البروستاجلاندين في أنحاء الجسم المختلفة وجب علينا الإلمام التام بهذه التأثيرات .
وتعتبر مجموعة الـ PGE والـ PGA بالذات من الموسعات القوية للشرايين potent vasodilators وخاصة عند حقنها في الوريد . كما أن مجموعة الـPGA والـ PGE والـ PGF تزيد من كمية تدفق الدم من القلب Cardiac output إلا أنه لا يحتمل إستخدامها في علاج هبوط القلب الإحتقانيcongestive heart failure كما أن مجموعة الـ PGA والـ PGE لها القدرة على تخفيض ضغط الدم العام وزيادة تدفق الدم وخاصة في القلب والكليتين . وهذه التأثيرات قد تكون مهمة وخاصة في حالة المرضى المسنين الذين يشتبه في وجود قصور في وظائف الكلية لديهم . أما في الأشخاص العاديين فإن مركبات البروستاجلاندين لا تلعب دوراً فعالاً في تنظيم وظيفة الكليتين . ولكن تعاطي الأدوية المضادة للإلتهاب الغير ستيرويدية NSAIDsمن قبل المرضى الذين يعانون من هبوط في وظائف الكليتين يمكن أن يقلل من تصنيع مركبات البروستاجلاندين في الجسم إلى الحد الذي يجعل المريض عرضة للإصابة بهبوط حاد في وظائف الكلى وخاصة عند نقص تصنيع مجموعة الـ PGE حيث أن ذلك سيقلل من معدل تدفق الدم في الكلية وبالتالي نقصان معدل الترشيح الكلوي . لذلك فإن إعطاء مركبات البروستاجلاندين لهؤلاء المرضى قد يمنع من حدوث هذه التأثيرات الضارة للأدوية المضادة للإ لتهاب الغير ستيرويدية .
إن زيادة تدفق الدم من القلب نتيجة تعاطي مركبات البروستاجلاندين ليس له أهمية تذكر في الأشخاص الأصحاء ، ولكن هذا التأثير قد يكون له الأثر العلاجي الفعال في حالات المرضى المصابين بقصور في وظائف الكلى .
إن بعض مركبات البروستاجلاندين مثل مجموعة الـ PGG ، PGH ليس لها تأثير يذكر في توسيع الشرايين أو في إحداث تقلصات أو انقباضات في العضلات الملساء نتيجة قصر عمرها الحيوي (نظراً لتكسرها بسرعة) ولكن عندما تتحول هذه المجموعات من البروستاجلاندين إلى مجموعات أخرى من البروستاجلاندين في جسم الإنسان قد يظهر لها بعض التأثيرات المختلفة على الأوعية الدموية على حسب نوع البروستاجلاندين الناتج من هذا التحول .
وفي بعض الأماكن من الجسم قد يتحول مجموعة الـ PGG والـ PGH بسرعة إلى مركب الـ PGI (البروستاسيكلين prostacycline) وهو موسع للأوعية الدموية . وعلى النقيض من هذا التحول فإنه قد ينتج مركب الثرومبوكسين thromboxane والذي يعمل كقابض للأوعية الدموية كما أن لهذا المركب القدرة على إحداث إنقباضات في جميع العضلات الملساء المعروفة . وعندما تُطلق الصفائح الدموية platelets مركب الثرومبوكسين فإن ذلك يساعد في تقليل النزيف الدموي وذلك عن طريق تضييق قطر الوعاء الدموي التي حدثت فيه الإصابة ، وكما يتحرر في نفس الوقت مركب البروستاسيكلين من جدار الوعاء الدموي المصاب لكي يعادل تأثير الثرومبوكسين عن طريق تأثيره المضاد وذلك لإعادة الوضع الطبيعي للوعاء الدموي بعد إنقضاء أو إنتهاء الهدف والذي من أجله تم انقباض الوعاء الدموي .
إن مجموعات الـ E & D وخاصة مجموعة الـ I من مركبات البروستاجلاندين لها أهمية إكلينيكية كبرى في منع تجمع الصفائح الدموية platelet aggregation علماً بأن المجموعة E من مركبات البروستاجلاندين لها تأثيرات متغيرة إلى حد ما والتي تعتمد بصفة أساسية على تركيز هذه المجموعة في الدم وبجانب كون الثرومبوكسين محفز قوي لتجمع الصفائح الدموية فإنه يتحكم في إنطلاق الكرات الدموية الحمراء ، بينما مركبات الـ PGA والـPGE والـ PGE2 تغير من قابلية تكسر الكرات الدموية الحمراء كما أن هذه المركبات تحفز Stimulate من عملية تكوين كرات الدم الحمراءerythropoiesis وذلك عن طريق تنبيه القشرة الكلوية renal cortex لإفراز هورمون الإرثروبوتين erythropoietin .
ومن الأمور التي تدعو للإثارة حقاً هو تأثيرات مركبات البروستاجلاندين على قابلية تكسر الكرات الدموية الحمراء ، ففي التركيزات المنخفضة low concentration نجد أن مركبات البروستاجلاندين تقلل من قابلية تكسر كرات الدم الحمراء . بينما على النقيض في الطرف الآخر نجد أنها تزيد من قابلية تكسر كرات الدم الحمراء في التركيزات العالية high Concentration .
والأمر الذي يهمنا بخصوص مركبات البروستاجلاندين هو ما طرأ حديثاً من إستخدام الأسبرين في أمراض القلب والأوعية الدموية وذلك نظراً لما تسببه الأسبرين من منع تصنيع الثرومبوكسين من مركب الـ PGH المشتق من حمض الأراكيدونيك . وحتى الآن لم يتمكن أحد من معرفة الجرعة المثالية للأسبرين في أمراض القلب والأوعية الدموية . والجرعات الشائعة الاستخدام حتى الآن هيمن80 ـ 650 ملجم أو أكثر من ذلك يومياً والأسبرين في هذه الجرعات لا يثبط من صناعة الثرومبوكسين فقط ولكنه قد يثبط أيضاً من صناعة البروستاسيكلين وبالتالي فإن ذلك يثبط من مفعول البروستاسيكلين المفيد في توسيع الأوعية الدموية.
ولمركبات البروستاجلاندين تأثيرات متباينة على عضلات الشعب الهوائية فبينما تسبب مجموع F من إنقباض هذه العضلات ، نجد أن مجموعة الـ E من مركبات البروستاجلاندين تسبب إسترخاء هذه العضلات . وقد أُهمل إستعمال الـ PGE في علاج الربو نظراً لما تسببه من تهيج irritation شديد في أنسجة الجهاز التنفسي .
إن مركبات البروستاجلاندين وخاصة المجموعة F ُتحدث تقلصات في عضلة الرحم في النساء الغير حوامل . وفي حالة الحمل فإن المجموعة F & E من مركبات البروستاجلاندين تبدءان في إحداث تقلصات في عضلة الرحم والتي يعتقد أنها تؤدي أو على الأقل تساعد في استعجال عملية الولادة .
وتلعب مركبات البروستاجلاندين دوراً أساسياً في عملية الإلتهاب inflammation وكما ذكر سابقاً فإن مركبات البروستاجلاندين قد تكون داخلة في باثولوجية إلتهاب المفاصل (أسباب وأعراض إلتهاب المفاصل) كما أن هذه المركبات قد لا تكون العنصر الوحيد المسبب لمرض إلتهاب المفاصل .
لقد ثبت أن لدواء الأورافلكس Oraflex فعالية في تثبيط تصنيع كل من مركبات البروستاجلاندين ومركبات الليوكوتراين . وقد أُعطى هذا الدواء (والذي يعتبر أحد مضادات الالتهاب الغير ستيرويدية والذي أُوقف إستخدامه عالمياً بسبب خطورة أعراضه الجانبية) نتائج إيجابية في المرضى الذين لم يستفيدوا من بقية الأدوية الأخرى المضادة لإلتهاب المفاصل NSAIDs . فعملية إثباط تصنيع البروستاجلاندين لوحدها من قبل هذا المركب وكما هو الحال في معظم الأدوية المضادة للإلتهاب الغير ستيرويدية NSAIDs والمتواجدة في الأسواق لم تكن كافية لوقف إستفحال إلتهاب المفاصل disease process .
علاقة البروستاجلاندين بالقناة الهضمية :
تُسبب مركبات البروستاجلاندين وخاصة مجموعة الـ PGF & PGE تقلصات contractions في جميع العضلات الطولية longitudinal musclesللقناة الهضمية ونتيجة لذلك يحدث لين في البراز أو إسهال ناتج عن إنخفاض في الوقت أو الزمن الذي يستغرقه عبور الطعام من الأمعاء وهذه تعتبر أحد الأعراض الجانبية الملحوظة نتيجة إستخدام مركبات البروستاجلاندين . ولمركبات البروستاجلاندين تأثيرات متغيرة على العضلات الدائرية circular muscle أو على العضلات العاصرة sphincter فبينما يحدث مركب الـ PGE إسترخاء لهذه العضلات نجد أن مركب الـ PGF يحدث تقلصاً فيها ولهذا نجد أن معظم الأبحاث وتطوير مركبات البروستاجلاندين قد تركزت على المجموعة PGE .
إن مركبات البروستاجلاندين من مجموعة الـ I & E & A تثبط من إفراز الحامض المعدي ولذلك فإنها تستعمل لعلاج تقرحات المعدة والإثنى عشر . ولمركبات البروستاجلاندين بشكل عام القدرة على وقف إفراز الحامض المعدي بصرف النظر عن نوع المنبه stimulant الذي يؤدي إلى إفراز الحامض المعدي مثل الطعام أو الهيستامين histamine أو هرمون الجاسترين gastrin ولهذا نجد أن مركبات البروستاجلاندين تعمل بصورة مشابهة أو بطريقة مماثلة للأدوية المغلقة لمستقبلات هستامين2H2 antagonist مثل دواء الـ Cimetidine والـ Ranitidine . ونظراً لأن مركب البروستاجلاندين فئة Eقد تم فصله من أنسجة القناة الهضمية فقد تم إدخال مركب الـ PGE في العلاج ليحل محل الإفراز الطبيعي لهذا المركب أو لزيادة نسبته في الجسم .
إن مركبات البروستاجلاندين تقلل من حجم الإفراز للحامض المعدي ومن درجة تركيز أيونات الهيدروجين (درجة الحموضة pH) ومن إنزيم البيبسينpepsin وذلك نظراً لأن مركبات البروستاجلاندين تقلل من الحامض المعدي الذي يحول إنزيم البيبسينوجين Pepsinogen إلى ببسين . لذا فإن مركبات البروستاجلاندين وخاصة مجموعة الـ PGE تساعد في إلتئام قروح المعدة والإثنى عشر .
إن مركبات البروستاجلاندين تعمل كموسعات للأوعية الدموية vasodilators المتواجدة في الغشاء المخاطي للمعدة فبالتالي تزيد من إفراز المخاط في المعدة والأمعاء الدقيقة . كما أن مركبات البروستاجلاندين تحفز من تحرك الإلكتروليت electrolytes والماء من جدار الأمعاء إلى تجويفها intestinal lumen وجميع ما ذكر أعلاه يؤدي إلى حدوث إسهال .
إن مجموعة الـ E والـ F من مركبات البروستاجلاندين لهما تأثيرات متعاكسة (مجموعة الـ PGE تحدث إرتخاء في العضلة العاصرة بينما مجموعة الـPGF تسبب تقلصهاوإنقباضها) على توتر(الإيقاع الحركي tone ) العضلة السفلية العاصرة للمريء والتي ترتبط إلى حد كبير بمقدار جرعة كل منهما . إن هذه التأثيرات مهمة وخاصة في حالة المرضى المصابين بالتهاب المريء الإرتجاعيesophagitis reflux (الذي يحدث نتيجة إرتجاع محتويات المعدة إلى المريء فيحدث إلتهاب بالمريء نتيجة تأثير الحامض المعدي) . وحيث أن الغاية الأساسية لعلاج إلتهاب المريء الإرتجاعي هو العمل على زيادة توتر العضلة السفلية العاصرة للمريء لمنع صعود أو إرتجاع الحامض المعدي من المعدة إلى المريء. من هذا يتضح أن أهم الأعراض الجانبية الكبرى المصاحبة للمجموعة PGE من البروستاجلاندين هو حدوث إلتهاب المريء الإرتجاعي . ومن ناحية أخرى نجد أن المجموعة PGF من البروستاجلاندين قد تكون ذو فائدة في علاج تلك الحالة .
لقد سميت مركبات البروستاجلاندين كمواد حامية أو واقيه للخلية cytoprotective لما لهذه المركبات من حماية أو قدرة على وقاية القناة الهضمية من التلف الممكن حدوثه نتيجة تعاطي مركبات مثل الأسبرين والكحول . إن مصطلح الواقي للخلية هو تسمية خاطئة في مدلولها حيث أن مركبات البروستاجلاندين لا تُضفي أي حماية لكل خلية على حدة من خلايا الجهاز الهضمي ضد المواد المعروف عنها بإحداث إتلاف في الغشاء المخاطي للقناة الهضمية بل أن تأثيرها لا يتعدى في كون أنها تزيد من مقاومة الغشاء المخاطي ضد تأثير هذه المواد المتلفة . وللتذكير فإن مصطلح حماية الخلية تعني الطاقة الكامنة بالخلية والتي لا تعتمد على مقدرة مركب ما في تثبيط إفراز الحامض المعدي وإنطلاقاً من هذا المفهوم المحدد فإن دواء السوكر الفيتsurcralfate له القدرة على حماية الخلية وهذا التعريف قد ينطبق أيضاً على مضادات مستقبلات H2 . ولكن المعلومات التي تؤيد هذه النظرية أو المفهوم غير مقنعة . أي ليس هناك أي دواء يمكن أن يطلق عليه اسم " حامٍ للخلية " .
إن ظاهرة حماية الخلية هي حقيقة مؤكدة فرضت نفسها علينا . ولم يتمكن العلماء حتى الآن من تفسير الميكانيكية الحقيقية خلف ظاهرة حماية الخلية . ولقد ظهرت بعض الإفتراضات لتفسير هذه الظاهرة منها :
(1)التنبيه أو الحث لإفراز وصناعة المخاط الذي يحمي المعدة من تآكلها بواسطة أحماضها .
(2)الحث على زيادة إنتاجية البيكروبونات bicarbonate والتي تظهر على شكل طبقة ما بين سطح الغشاء المخاطي mucosa والمخاط mucus ، ففي حالة إختراق penetrate أي حامض لهذه الطبقة المخاطية فإنها سوف تتعادل تلقائياً بواسطة أيونات البيكربونات .
(3)تعزيز الدورة الدموية في الغشاء المخاطي فعن طريق زيادة شدة تدفق الدم في الغشاء المخاطي يتم إبعاد أيون الهيدروجين hydrogen ion الذي يكون قد إخترق الطبقة المخاطية وطبقة أيون البيكربونات . بالإضافة إلى ذلك فإن زيادة تدفق الدم يعني زيادة الإمداد بالأوكسجين والمواد الغذائية للقناة الهضمية وهذا بدوره يعني التقليل من حدوث التلف . وعلى أية حال فإنه من الصعب جداً أن نقرر أن هذه الطريقة هي الميكانيكية الوحيدة المتوقعة خلف تفسير ظاهرة حماية الخلية وذلك لأن الأنسجة التي لا تحتوي على أوعية دموية لا زالت تُظهر حماية للخلية .
(4)إن عملية التنبيه لعمليات الإنتقال الخلوي cellular transport سوف تغير من أسلوب وطريق إنتقال أملاح الصوديوم والبوتاسيوم كما أن ذلك سيؤدي إلى تغيير في دورة الأدينوزين مونوفوسفات الحلقي cyclic AMP والتي لها إرتباط وثيق الفعالية في ظاهرة حماية الخلية بالرغم من أنه ليست لدينا المعلومات المؤكدة والدقيقة لكيفية حدوث هذه الميكانيكية .
(5)تعزيز الترابط الوثيق ما بين أغشية خلايا الغشاء المخاطي وجعلها أكثر إلتصاقاً ببعضها البعض وبالتالي فإن ذلك يؤدي إلى تحسن الحاجز الدفاعيdefensive barrier وهذا بالتالي سيقلص من عدد المواد التي بإمكانها إختراق هذا الحاجز الدفاعي .
(6)المحافظة على مبدأ ثبات محتوى الخلية من الحامض النووي DNA وكذلك المحافظة على الجهاز الخاص بإعادة ثبات محتوى الخلية من هذا الحامض النووي .
ويفترض حالياً أن جميع هذه الميكانيكيات تعمل بطريقة ما في عملية حماية الخلية. إن عملية حماية الخلية لها تأثير مضاد للتلف الناشئ من جراء إستخدام الأدوية المضادة للإلتهاب الغير ستيرويدية NSAIDs والأحماض المرارية bile acids والمحاليل العالية التركيز (عن مثيلاتها المشابهة التركيز لأملاح الدم) hypertonic solutions بالإضافة إلى الأسبرين والكحول . وقد لا نستبعد أن نرى في المستقبل القريب جرعات أو أشكال دوائية تحتوي على الأدوية ذات الطاقة الكامنة لإحداث تلف أو تدمير potentially destructive agent مثل الأدوية المضادة للإلتهاب الغير ستيرويدية NSAIDsأو الأسبرين مع مركبات البروستاجلاندين في جرعة دوائية واحدة .
وفي إحدى الدراسات للمرضى الذين كانوا ينزفون حوالي 1سم3(مل) من الدم في اليوم بدون تعاطي أي دواء لوحظ زيادة نزيف الدم إلى حوالي 3سم3 (مل) في اليوم بعد تعاطي الأسبرين . ولكن بإعطاء 50 ميكروجرام من مركب البروستاجلاندين مع الأسبرين وجد أن النزيف قد قل إلى معدل ملحوظ . وفي هذا الدليل الكافي في أن مركبات البروستاجلاندين تقدم درجة ما من الحماية .
وعند إعطاء مركب البروستاجلاندين مع الكحول في دراسة أخرى وجد أن الحماية تحدث في الحال مع تحسن ملحوظ في معدل الإلتئام . ولقد وجد أنه بإعطاء بعض المهيجات الخفيفة mild irritant زيادة تصنيع مركبات البروستاجلاندين وهذا قد يساعد خلايا القناة الهضمية على حماية نفسها . وهذا يعني أنه من الممكن إعطاء جرعات صغيرة جداً من المهيج لتحفز عملية حماية الخلية ، وبالتالي جعل القناة الهضمية أكثر مناعة للجرعات العالية في حالة تعرض الجسم لنفس المهيج .
الإستخدامات المستقبلية لمركبات البروستاجلاندين :
إنه من المتوقع إستعمال مركبات البروستاجلاندين في علاج قرح المعدة والإثنى عشر وكذلك في علاج نزيف القناة الهضمية gastro intestinal bleeding وفي هذا الصدد فإن مركبات البروستاجلاندين فيما يبدو حتى الآن لا تعتبر ذات كفاءة أعلى من مضادات مستقبلات H2 أو من مضادات الحموضة antiacid therapy أو من السوكر الفيت sucralfate .
ونظراً لأن أهم الأعراض الجانبية المصاحبة لاستخدام مركبات البروستاجلاندين هو الإسهال ، فإنه يمكن الإستفادة من حدوث هذا العرض الجانبي في حالة المرضى المسنين الذين يعانون من الإمساك constipation ، وذلك عن طريق زيادة حركة الأمعاء . وكما عرفنا سابقاً من أن لمركبات البروستاجلاندين القدرة الكامنة على حماية الخلية ضد تأثير الأدوية المضادة للإلتهاب الغير ستيرويدية NSAIDs .
وأهم الأعراض الجانبية الخطيرة المحتمل حدوثها هو حدوث إجهاض abortion في السيدات الحوامل ، وذلك عن طريق إحداث تقلصات شديدة في عضلات الرحم الأمر الذي شد إنتباه هيئة الأغذية والأدوية الأمريكية FDA نحو إستخدام هذه المركبات والإستفادة من أعراضها الجانبية والبحث عن مركبات شبيهة أو مماثلة لمركبات البروستاجلاندين والتي ظهر بالفعل القليل منها ولكنها لا زالت تحت الدراسة .
وأما من ناحية التداخلات الدوائية لمركبات البروستاجلاندين فلا زالت تعتبر ذات خصائص علاجية إلى يومنا هذا . فمثلاً يمكن تناول مركب البروستاجلاندين مع الأسبرين في جرعة واحدة لحماية الخلية . وبنظرة شاملة لمركبات البروستاجلاندين نجد أنه لا يعتبر ذلك الدواء السحري للإستخدام الطبي العام . ولكنه قد يكون الدواء ذو الأفضلية الأولى First drug of choice لإحداث الإسهال في المرضى المسنين الذين يعانون من الإمساك الدائم